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Investigación

Adaptación de Hongos patógenos al huésped y desarrollo de nuevas terapias antifúngicas

Líneas de investigación

Contenidos con Investigacion Hongos patógenos al huésped y desarrollo de nuevas terapias antifúngicas .

Mecanismos de adaptación de hongos patógenos al huésped: Morfogénesis en Cryptococcus neoformans

Uno de los principales mecanismos por los que los hongos son capaces de causar enfermedad en humanos es su capacidad de evadir la respuesta inmune y adaptarse a las condiciones ambientales que se encuentra en el huésped. En este sentido, una de las levaduras tiene que mayor capacidad de adaptación al huésped es Cryptococcus neoformans. Este hongo se encuentra en el ambiente, y se adquiere por inhalación, aunque el cuadro más típico es meningitis en pacientes inmunodeprimidos, principalmente VIH+. La principal característica fenotípica es la presencia de una cápsula de polisacárido que rodea a la célula que es considerado un factor de virulencia. Además, C. neoformans es capaz de aumentar el tamaño celular significativamente formando células “titanes”, que pueden alcanzar un diámetro de más de 70 micras. En el laboratorio estamos interesados en conocer cual es el papel de estos las células titanes en la virulencia de C. neoformans. Recientemente, hemos descrito medios in vitro en los que C. neoformans forma células pseudo-titanes, lo que nos ha permitido identificar nuevos factores y rutas involucradas en este proceso.

Mecanismos de acción a antifúngicos

En paralelo, llevamos una línea cuyo principal objetivo es caracterizar los mecanismos de acción de los antífúngicos. En concreto, se ha centrado el trabajo en el efecto de la Anfotericina B (AmB). Durante décadas se ha pensado que este antifúngico causa la muerte de las células tras la unión a ergosterol y formación de poros. Nuestros resultados indican que este antifúngico induce también un fuerte estrés oxidativo en la célula, el cual ocurre antes de que se pierda la integridad celular. Además hemos comprobado que el estrés oxidativo es necesario para la acción fungicida de la AmB. Estos resultados abren la puerta a diseñar nuevas estrategias que mejoren su eficiencia en pacientes.

Nuevas estrategias terapéuticas

El trabajo con AmB ha derivado en investigación orientada a mejorar las terapias antifúngicas. En particular, hemos utilizado la estrategia del reposicionamiento de fármacos “off-patent” para buscar nuevas actividades. Usando este abordaje, hemos identificado varios fármacos que aumentan la efectividad de la AmB frente a las principales levaduras patógenas, como el antibiótico eritromicina. Este abordaje nos ha permitido identificar fármacos con actividad antifúngica frente a patógenos emergentes, como Candida auris.

Proyectos de investigación

Contenidos con Investigacion Hongos patógenos al huésped y desarrollo de nuevas terapias antifúngicas .

Proyectos con financiación pública

TÍTULO:  Factores de virulencia de la levaduras patógenas y su influencia en el huésped  
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Educación y Ciencia
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2006-2007
CANTIDAD: 15.000 EUROS

TÍTULO: Caracterización de células gigantes de hongos y papel durante la infección en mamíferos      
ENTIDAD FINANCIADORA: Instituto de Salud Carlos III
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2006-2007
CANTIDAD: 55.000 EUROS

TÍTULO: Búsqueda e identificación de genes involucrados en la resistencia a antifúngicos en Cryptococcus neoformans      
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2008-2010
CANTIDAD: 25.000 EUROS
COLABORADORES: Juan Luis Rodríguez Tudela (Centro Nacional de Microbiología, ISCIII. Madrid); Manuel Cuenca Estrella (Centro Nacional de Microbiología, ISCIII. Madrid); Maria Jose Gianinni (Faculdade de Ciências Farmacêuticas-UNESP). Brasil

TÍTULO: Papel de los cambios morfológicos de la levadura patógena Cryptococcus neoformans durante la infección en el huésped   
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación. Programa Plan Nacional “Investigación Fundamental no orientada”, área de Biomedicina, SAF2008-03761
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2009-2011
CANTIDAD: 46.000 EUROS

TÍTULO DEL PROYECTO: Identificación de los mecanismos moleculares involucrados en la morfogénesis de Cryptococcus neoformans y estudio de su función durante la infección
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio Ciencia e Innovación, Plan Nacional Investigación Fundamental no orientada, Área Biomedicina, Referencia: SAF2011-25140
DURACIÓN  DESDE: Enero 2012 HASTA: Diciembre 2014
INVESTIGADOR/A PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández
Este proyecto tiene un becario FPI concedido
SUBVENCION: 90.000 euros

TÍTULO: Importancia de la morfogénesis en la virulencia de la levadura patógena Cryptococcus neoformans y mejora de la terapia de la criptococosis basada en anfotericina B. SAF2014-25140 
ENTIDAD FINANCIADORA: MINECO (Convocatoria Proyectos I+D+I “RETOS INVESTIGACION)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2015-2017
Financiación: 100.000 €

TÍTULO: Estudio de las bases moleculares y de los factores que inducen cambios morfológicos en Cryptococcus neoformans y caracterización de nuevas estrategias terapéuticas. SAF2017-86912-R 
ENTIDAD FINANCIADORA: MINECO (Convocatoria Proyectos I+D+I “RETOS INVESTIGACION)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2018-2020
Financiación: 106.000 €

TÍTULO: Mecanismos de adatapción de la levadura patógena Cryptococcus neoformans al pulmon.Referencia: PID2020-114546RB
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación, Agencia Estatal de Investigación (Convocatoria «Proyectos I+D+I» 2020 - Modalidades «Retos Investigación» y «Generación de Conocimiento»)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2021-2024
Financiación: 117.000 €

TÍTULO: La medicina de precisión contra la resistencia a antimicrobiano. Proyecto MePRAM.
ENTIDAD FINANCIADORA: Proyectos de Investigación de Medicina Personalizada de Precisión de la Acción Estratégica en Salud 2021-2023, bajo el PERTE para la Salud de Vanguardia y con cargo a los fondos europeos del Plan de Recuperación, Transformación y Resiliencia
PUESTO DESEMPEÑADO: Colaborador. (Investigador Principal: Jesús Oteo Iglesias)
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2023-2025
Financiación: 4.339.500 €

TITULO : Consorcio Centro de Investigacion Biomedica en Red (CIBER).  Área de Enfermedades Infecciosas. 
ENTIDAD FINANCIADORA: CIF: G85296226.  Expediente CB21/13/00105
DURACIÓN: 2022-2026            DOTACION: 85.000 € (primer año)
IP: Emilia Mellado Terrado / CoIP: Óscar Zaragoza Hernández


 

TÍTULO: Study of the genetic, metabolic and cellular determinants that influence titan cell formation in the fungal pathogen Cryptococcus neoformans and correlation with antifungal exposure
CONVOCATORIA: Proyectos Generación de Conocimiento.
ENTIDAD FINANCIADORA. Agencia Estatal de Investigación. Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.
REFERENCIA: Proyecto PID2023-148686OB-I00 Proyecto financiado por MICIU/AEI/10.13039/501100011033 y por FEDER, UE
INVESTIGADOR PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2024-2027
FINANCIACIÓN: 180.000 €


 

TÍTULO: Caracterización de aislados de Candida parapsilosis resistentes a azoles asociados a brotes hospitalarios: Nuevas estrategias para su detección y tratamiento
CONVOCATORIA: Acción Estratégica en Salud Intramural.
ENTIDAD FINANCIADORA. Instituto de Salud Carlos III.
REFERENCIA: AESI-2024 PI24CIII/00051
INVESTIGADOR PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández / Laura Alcázar Fuoli
INICIO/ FINALIZACIÓN: /01/012025-31/12/2027
FINANCIACIÓN: 70.000 €

 

Proyectos financiados por empresas biotecnológicas

TÍTULO DEL PROYECTO: Amphores. Evaluation of the induction of oxidative damage by Amphoterin B in susceptible and resistant yeast species
ENTIDAD FINANCIADORA: Gilead
DURACIÓN  DESDE: 2011 HASTA: 2012
INVESTIGADOR/A PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández
SUBVENCION: 55.000 euros


TÍTULO: Fungomics. Evaluation of the activity of amphotericin B and other antifungals against human pathogenic fungi
ENTIDAD FINANCIADORA: Gilead
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2019-2020

TÍTULO: Antifungal susceptibility testing of a set of Candida spp to CD101 and anidulafungin in five microdilution plates
ENTIDAD FINANCIADORA: Cidara
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2018

TÍTULO: Characterization of Candida parapsilosis triazole-resistant isolates isolated from Spanish hospitals
ENTIDAD FINANCIADORA: Gilead Science
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2022-2023

TÍTULO: EUCAST multicentre MIC testing of manogepix meeting EUCAST ECOFF setting criteria
ENTIDAD FINANCIADORA: Pfizer
PUESTO DESEMPEÑADO: Principal Investigator
INICIO/FINALIZACIÓN: 2023

Publicaciones destacadas

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Molecular epidemiology of the first Spanish enterovirus A71 outbreak associated with severe neurological diseases, 2016.

R Gonzalez-Sanz*, D Casas-Alba, C Launes, C Muñoz-Almagro, M Ruiz-García, MJ Gonzalez-Abad, M Alonso, G Megias, N Rabella, M del Cuerpo, M Gozalo-Margüello, A González-Praetorius, A Martínez-Sapiña, MJ Goyanes-Galán, MP Romero, C Calvo, A Antón, M Imaz, M Aranzamendi, Á Hernandez, A Moreno-Docón, S Rey Cao, A Navascuences, A Otero, M Cabrerizo. Molecular epidemiology of the first Spanish enterovirus A71 outbreak associated with severe neurological diseases, 2016. Euro Surveill. 2019 Feb;24(7).

PUBMED DOI

Acute flaccid paralysis (AFP) surveillance: challenges and opportunities from 18 years’ experience, Spain, 1998 to 2015.

J Masa-Calles, N Torner, N López-Perea, MV Torres de Mier, B Fernández-Martínez, M Cabrerizo, V Gallardo-García, C Malo, M Margolles, M Portell, N Abadía, A Blasco, S García-Hernández, H Marcos, N Rabella, C Marín, A Fuentes, I Losada, A Nieto, V García Ortúzar, M García Cenoz, JM Arteagoitia, Á Blanco Martínez, A Rivas, D Castrillejo, Spanish AFP Surveillance Working Group. Acute flaccid paralysis (AFP) surveillance: challenges and opportunities from 18 years’ experience, Spain, 1998 to 2015. EuroSurveill 2018 23(47):pii=1700423.

PUBMED DOI

Recommendations for enterovirus diagnostics and characterisation within and beyond Europe.

H Harvala, E Broberg, K Benschop, N Berginc, S Ladhani, P Susi, C Christiansen, J McKenna, D Allen, P Makiello, G McAllister, M Carmen, M Sveinsdottir, K Zakikhany, T Gunnarsdottir, R Dyrdak, X Nielsen, T Madsen, J Paul, C Moore, K von Eije, A Piralla , M Strutt, M Carileir, L Vanoverschelde, R Poelman, A Anton, X López-Labrador, C Galli, K Keeren, M Maier, H Cassidy, S Derdas, C Savolainen-Kopra, S Diedrich, S Nordbø, P Minor, J Buesa, H Yu, Q Liao, JL Bailly, F Baldanti, A MacAdam, N Grossly, A Mirand, S Dudman, I Schuffenecker, S Kadamba, n Neyts, M Griffiths, J Richter, C Margaretto, S Govind, U Morley, S Krokstad, J Dean, M Salort, B Prochazka, H-R Honkanen, M Cabrerizo, M Majumdar, L Pellegrinelli, G Nebbia, M Wiewel, S Cottrell, P Coyle, O Adams, J Martin, S Midgley, P Horby, K Wolthers, B Hubert Niesters, P Simmonds and TK Fischer. Recommendations for enterovirus diagnostics and characterisation within and beyond Europe. J Clin Virol 101: 11-17 (2018).

PUBMED DOI

Molecular surveillance of norovirus, 2005-16: an epidemiological analysis of data collected from the NoroNet network.

4. J van Beek, M de Graaf, H Al-Hhello, DJ Allen, K Ambert-Balay, N Botteldoorn, M Brytting, J Buesa, M Cabrerizo, M Chan, F Cloak, I Di Bartolo, S Guix, J Hewitt, N Iritani, M Jin, R Johne, I Lederer, J Mans, V Martella, L Maunula, G McAllister, S Niendorf, HG Niesters, AT Podkolzin, M Poljsak-Prijatelj, L Dam Rasmussen, G Reuter, G Tuite, A Kroneman, H Vennema, MPG Koopmans, on behalf of NoroNet. Molecular surveillance of norovirus, 2005-16: an epidemiological analysis of data collected from the NoroNet network. Lancet Infect Dis 18:545-553 (2018)

PUBMED DOI

First Cases of Severe Flaccid Paralysis Associated with Enterovirus D68 Infection in Spain, 2015-2016.

M Cabrerizo*, JP García-Iñiguez, F Munell, A Amado, P Madurga-Revilla, C Rodrigo, S Pérez, A Martínez-Sapiña, A Antón, G Suárez, N Rabella, V Del Campo, A Otero, J Masa-Calles. First Cases of Severe Flaccid Paralysis Associated with Enterovirus D68 Infection in Spain, 2015-2016. Pediatric Infect Dis J; 36: 1214-1216 (2017).

PUBMED DOI

Outbreak of brainstem encephalitis associated with enterovirus-A71 in Catalonia, Spain (2016): a clinical observational study in a children’s reference centre in Catalonia

6. D Casas-Alba, M de Sevilla, A Valero-Rello, C Fortuny, JJ Garcia, C Ortez, J Muchart, T Armangue, I Jordan, C Luaces-Cubells, I Barrabeig, R González-Sanz, M Cabrerizo, C Munoz-Almagro, C Launes. Outbreak of brainstem encephalitis associated with enterovirus-A71 in Catalonia, Spain (2016): a clinical observational study in a children’s reference centre in Catalonia. Clin Microbiol Infect 23: 874-881 (2017)

PUBMED DOI

Molecular epidemiology of enterovirus and parechovirus infections according to patient age over a 4-year period in Spain.

7. M Cabrerizo*, M Díaz-Cerio, C Muñoz-Almagro, N Rabella, D Tarragó, MP Romero, MJ Pena, C Calvo, S Rey-Cao, A Moreno-Docón, I Martínez-Rienda, A Otero, G Trallero. Molecular epidemiology of enterovirus and parechovirus infections according to patient age over a 4-year period in Spain. J Med Virol 89: 435-442 (2017).

PUBMED DOI

Molecular epidemiology of enterovirus 71, coxsackievirus A16 and A6 associated with hand, foot and mouth disease in Spain

9. M Cabrerizo*, D Tarragó, C Muñóz-Almagro, E del Amo, M Domínguez-Gil, JM Eiros, I López-Miragaya, C Pérez, J Reina, A Otero, I González, JE Echevarría, G Trallero. Molecular epidemiology of enterovirus 71, coxsackievirus A16 and A6 associated with hand, foot and mouth diease in Spain. Clin Microbiol Infect; 20: O150–O156 (2014).

PUBMED DOI

Going beyond serology for stratifying the risk of CMV infection in transplant recipients

Navarro D, Fernández-Ruiz M, Aguado JM, Sandonís V, Pérez-Romero P*. Going beyond serology for stratifying the risk of CMV infection in transplant recipients. Rev Med Virol. 2019 Jan;29(1):e2017.

PUBMED DOI

Impact of pretransplant CMV-specific T-cell immune response in the control of CMV infection after solid organ transplantation: a prospective cohort study. Clin Microbiol Infect.

Molina-Ortega A, Martín-Gandul C, Mena-Romo JD, Rodríguez-Hernández MJ, Suñer M, Bernal C, Sánchez M, Sánchez-Céspedes J, Pérez Romero P*, Cordero E. Impact of pretransplant CMV-specific T-cell immune response in the control of CMV infection after solid organ transplantation: a prospective cohort study. Clin Microbiol Infect. 2019 Jun;25(6):753-758.

PUBMED DOI

Kinetic of the CMV-specific T-cell immune response and CMV infection in CMV-seropositive kidney transplant recipients receiving rabbit anti-thymocyte globulin induction therapy: A pilot study.

Martín-Gandul C, Pérez-Romero P*, Mena-Romo D, Molina-Ortega A, González-Roncero FM, Suñer M, Bernal G, Cordero E; Spanish Network for Research in Infectious Diseases (REIPI). Kinetic of the CMV-specific T-cell immune response and CMV infection in CMV-seropositive kidney transplant recipients receiving rabbit anti-thymocyte globulin induction therapy: A pilot study. Transpl Infect Dis. 2018 Jun;20(3):e12883.

PUBMED DOI

CMV-specific T-cell immunity in solid organ transplant recipients at low risk of CMV infection. Chronology and applicability in preemptive therapy.

Mena-Romo JD, Pérez Romero P*, Martín-Gandul C, Gentil MÁ, Suárez-Artacho G, Lage E, Sánchez M, Cordero E. CMV-specific T-cell immunity in solid organ transplant recipients at low risk of CMV infection. Chronology and applicability in preemptive therapy. J Infect. 2017 Oct;75(4):336-345.

PUBMED DOI

Two Doses of Inactivated Influenza Vaccine Improve Immune Response in Solid Organ Transplant Recipients: Results of TRANSGRIPE 1-2, a Randomized Controlled Clinical Trial.

Cordero E, Roca-Oporto C, Bulnes-Ramos A, Aydillo T, Gavaldà J, Moreno A, Torre-Cisneros J, Montejo JM, Fortun J, Muñoz P, Sabé N, Fariñas MC, Blanes-Julia M, López-Medrano F, Suárez-Benjumea A, Martinez-Atienza J, Rosso-Fernández C, Pérez-Romero P*. Two Doses of Inactivated Influenza Vaccine Improve Immune Response in Solid Organ Transplant Recipients: Results of TRANSGRIPE 1-2, a Randomized Controlled Clinical Trial. Clin Infect Dis. 2017 Apr 1;64(7):829-838.

PUBMED DOI

Applying lessons learned from cytomegalovirus infection in transplant patients to vaccine design.

Blanco-Lobo P, Bulnes-Ramos Á, McConnell MJ, Navarro D, Pérez-Romero P*. Applying lessons learned from cytomegalovirus infection in transplant patients to vaccine design. Drug Discov Today. 2016 Apr;21(4):674-81.

PUBMED DOI

Use of antibodies neutralizing epithelial cell infection to diagnose patients at risk for CMV Disease after transplantation.

Blanco-Lobo P, Cordero E, Martín-Gandul C, Gentil MA, Suárez-Artacho G, Sobrino M, Aznar J, Pérez-Romero P*. Use of antibodies neutralizing epithelial cell infection to diagnose patients at risk for CMV Disease after transplantation. J Infect. 2016 May;72(5):597-607.

PUBMED DOI

Timing of CMV-specific effector memory T cells predicts viral replication and survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

Espigado I, de la Cruz-Vicente F, BenMarzouk-Hidalgo OJ, Gracia-Ahufinger I, Garcia-Lozano JR, Aguilar-Guisado M, Cisneros JM, Urbano-Ispizua A, Perez-Romero P*. Timing of CMV-specific effector memory T cells predicts viral replication and survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transpl Int. 2014 Dec;27(12):1253-62.

PUBMED DOI

Clinical impact of neutropenia related with the preemptive therapy of CMV infection in solid organ transplant recipients.

Martín-Gandul C, Pérez-Romero P*, González-Roncero FM, Berdaguer S, Gómez MA, Lage E, Sánchez M, Cisneros JM, Cordero E; Spanish Network for Research in Infectious Diseases REIPI. Clinical impact of neutropenia related with the preemptive therapy of CMV infection in solid organ transplant recipients. J Infect. 2014 Nov;69(5):500-6.

PUBMED DOI

Viral load, CMV-specific T-cell immune response and cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients at higher risk for cytomegalovirus infection during preemptive therapy.

Martín-Gandul C, Pérez-Romero P*, Blanco-Lobo P, Benmarzouk-Hidalgo OJ, Sánchez M, Gentil MA, Bernal C, Sobrino JM, Rodríguez-Hernández MJ, Cordero E; Spanish Network for Research in Infectious Diseases (REIPI). Viral load, CMV-specific T-cell immune response and cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients at higher risk for cytomegalovirus infection during preemptive therapy. Transpl Int. 2014 Oct;27(10):1060-8.

PUBMED DOI

What is responsible for a large and unusual outbreak of leishmaniasis in Madrid?

8. Carrillo E, Moreno J, Cruz I. What is responsible for a large and unusual outbreak of leishmaniasis in Madrid? Trends Parasitol. 2013 Dec;29(12):579-80.

PUBMED DOI

HCV eradication with IFN-based therapy does not completely restore gene expression in PBMCs from HIV/HCV-coinfected patients.

9. Brochado O, Martínez I (*), Berenguer J, Medrano L, González-García J, Jiménez-Sousa MA, Carrero A, Hontañón V, Navarro J, Guardiola JM, Pérez-Latorre L, Micán R, Fernández-Rodríguez A (‡), Resino S (* ‡). HCV eradication with IFN-based therapy does not completely restore gene expression in PBMCs from HIV/HCV-coinfected patients. J Biomed Sci 2021; 28:23 (A; FI= 12.77; D1, Medicine, Research & Experimental; JCR 2021).

PUBMED DOI

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