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Investigación

Adaptación de Hongos patógenos al huésped y desarrollo de nuevas terapias antifúngicas

Líneas de investigación

Contenidos con Investigacion Hongos patógenos al huésped y desarrollo de nuevas terapias antifúngicas .

Mecanismos de adaptación de hongos patógenos al huésped: Morfogénesis en Cryptococcus neoformans

Uno de los principales mecanismos por los que los hongos son capaces de causar enfermedad en humanos es su capacidad de evadir la respuesta inmune y adaptarse a las condiciones ambientales que se encuentra en el huésped. En este sentido, una de las levaduras tiene que mayor capacidad de adaptación al huésped es Cryptococcus neoformans. Este hongo se encuentra en el ambiente, y se adquiere por inhalación, aunque el cuadro más típico es meningitis en pacientes inmunodeprimidos, principalmente VIH+. La principal característica fenotípica es la presencia de una cápsula de polisacárido que rodea a la célula que es considerado un factor de virulencia. Además, C. neoformans es capaz de aumentar el tamaño celular significativamente formando células “titanes”, que pueden alcanzar un diámetro de más de 70 micras. En el laboratorio estamos interesados en conocer cual es el papel de estos las células titanes en la virulencia de C. neoformans. Recientemente, hemos descrito medios in vitro en los que C. neoformans forma células pseudo-titanes, lo que nos ha permitido identificar nuevos factores y rutas involucradas en este proceso.

Mecanismos de acción a antifúngicos

En paralelo, llevamos una línea cuyo principal objetivo es caracterizar los mecanismos de acción de los antífúngicos. En concreto, se ha centrado el trabajo en el efecto de la Anfotericina B (AmB). Durante décadas se ha pensado que este antifúngico causa la muerte de las células tras la unión a ergosterol y formación de poros. Nuestros resultados indican que este antifúngico induce también un fuerte estrés oxidativo en la célula, el cual ocurre antes de que se pierda la integridad celular. Además hemos comprobado que el estrés oxidativo es necesario para la acción fungicida de la AmB. Estos resultados abren la puerta a diseñar nuevas estrategias que mejoren su eficiencia en pacientes.

Nuevas estrategias terapéuticas

El trabajo con AmB ha derivado en investigación orientada a mejorar las terapias antifúngicas. En particular, hemos utilizado la estrategia del reposicionamiento de fármacos “off-patent” para buscar nuevas actividades. Usando este abordaje, hemos identificado varios fármacos que aumentan la efectividad de la AmB frente a las principales levaduras patógenas, como el antibiótico eritromicina. Este abordaje nos ha permitido identificar fármacos con actividad antifúngica frente a patógenos emergentes, como Candida auris.

Proyectos de investigación

Contenidos con Investigacion Hongos patógenos al huésped y desarrollo de nuevas terapias antifúngicas .

Proyectos con financiación pública

TÍTULO:  Factores de virulencia de la levaduras patógenas y su influencia en el huésped  
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Educación y Ciencia
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2006-2007
CANTIDAD: 15.000 EUROS

TÍTULO: Caracterización de células gigantes de hongos y papel durante la infección en mamíferos      
ENTIDAD FINANCIADORA: Instituto de Salud Carlos III
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2006-2007
CANTIDAD: 55.000 EUROS

TÍTULO: Búsqueda e identificación de genes involucrados en la resistencia a antifúngicos en Cryptococcus neoformans      
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2008-2010
CANTIDAD: 25.000 EUROS
COLABORADORES: Juan Luis Rodríguez Tudela (Centro Nacional de Microbiología, ISCIII. Madrid); Manuel Cuenca Estrella (Centro Nacional de Microbiología, ISCIII. Madrid); Maria Jose Gianinni (Faculdade de Ciências Farmacêuticas-UNESP). Brasil

TÍTULO: Papel de los cambios morfológicos de la levadura patógena Cryptococcus neoformans durante la infección en el huésped   
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación. Programa Plan Nacional “Investigación Fundamental no orientada”, área de Biomedicina, SAF2008-03761
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2009-2011
CANTIDAD: 46.000 EUROS

TÍTULO DEL PROYECTO: Identificación de los mecanismos moleculares involucrados en la morfogénesis de Cryptococcus neoformans y estudio de su función durante la infección
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio Ciencia e Innovación, Plan Nacional Investigación Fundamental no orientada, Área Biomedicina, Referencia: SAF2011-25140
DURACIÓN  DESDE: Enero 2012 HASTA: Diciembre 2014
INVESTIGADOR/A PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández
Este proyecto tiene un becario FPI concedido
SUBVENCION: 90.000 euros

TÍTULO: Importancia de la morfogénesis en la virulencia de la levadura patógena Cryptococcus neoformans y mejora de la terapia de la criptococosis basada en anfotericina B. SAF2014-25140 
ENTIDAD FINANCIADORA: MINECO (Convocatoria Proyectos I+D+I “RETOS INVESTIGACION)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2015-2017
Financiación: 100.000 €

TÍTULO: Estudio de las bases moleculares y de los factores que inducen cambios morfológicos en Cryptococcus neoformans y caracterización de nuevas estrategias terapéuticas. SAF2017-86912-R 
ENTIDAD FINANCIADORA: MINECO (Convocatoria Proyectos I+D+I “RETOS INVESTIGACION)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2018-2020
Financiación: 106.000 €

TÍTULO: Mecanismos de adatapción de la levadura patógena Cryptococcus neoformans al pulmon.Referencia: PID2020-114546RB
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación, Agencia Estatal de Investigación (Convocatoria «Proyectos I+D+I» 2020 - Modalidades «Retos Investigación» y «Generación de Conocimiento»)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2021-2024
Financiación: 117.000 €

TÍTULO: La medicina de precisión contra la resistencia a antimicrobiano. Proyecto MePRAM.
ENTIDAD FINANCIADORA: Proyectos de Investigación de Medicina Personalizada de Precisión de la Acción Estratégica en Salud 2021-2023, bajo el PERTE para la Salud de Vanguardia y con cargo a los fondos europeos del Plan de Recuperación, Transformación y Resiliencia
PUESTO DESEMPEÑADO: Colaborador. (Investigador Principal: Jesús Oteo Iglesias)
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2023-2025
Financiación: 4.339.500 €

TITULO : Consorcio Centro de Investigacion Biomedica en Red (CIBER).  Área de Enfermedades Infecciosas. 
ENTIDAD FINANCIADORA: CIF: G85296226.  Expediente CB21/13/00105
DURACIÓN: 2022-2026            DOTACION: 85.000 € (primer año)
IP: Emilia Mellado Terrado / CoIP: Óscar Zaragoza Hernández


 

TÍTULO: Study of the genetic, metabolic and cellular determinants that influence titan cell formation in the fungal pathogen Cryptococcus neoformans and correlation with antifungal exposure
CONVOCATORIA: Proyectos Generación de Conocimiento.
ENTIDAD FINANCIADORA. Agencia Estatal de Investigación. Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.
REFERENCIA: Proyecto PID2023-148686OB-I00 Proyecto financiado por MICIU/AEI/10.13039/501100011033 y por FEDER, UE
INVESTIGADOR PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2024-2027
FINANCIACIÓN: 180.000 €


 

TÍTULO: Caracterización de aislados de Candida parapsilosis resistentes a azoles asociados a brotes hospitalarios: Nuevas estrategias para su detección y tratamiento
CONVOCATORIA: Acción Estratégica en Salud Intramural.
ENTIDAD FINANCIADORA. Instituto de Salud Carlos III.
REFERENCIA: AESI-2024 PI24CIII/00051
INVESTIGADOR PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández / Laura Alcázar Fuoli
INICIO/ FINALIZACIÓN: /01/012025-31/12/2027
FINANCIACIÓN: 70.000 €

 

Proyectos financiados por empresas biotecnológicas

TÍTULO DEL PROYECTO: Amphores. Evaluation of the induction of oxidative damage by Amphoterin B in susceptible and resistant yeast species
ENTIDAD FINANCIADORA: Gilead
DURACIÓN  DESDE: 2011 HASTA: 2012
INVESTIGADOR/A PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández
SUBVENCION: 55.000 euros


TÍTULO: Fungomics. Evaluation of the activity of amphotericin B and other antifungals against human pathogenic fungi
ENTIDAD FINANCIADORA: Gilead
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2019-2020

TÍTULO: Antifungal susceptibility testing of a set of Candida spp to CD101 and anidulafungin in five microdilution plates
ENTIDAD FINANCIADORA: Cidara
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2018

TÍTULO: Characterization of Candida parapsilosis triazole-resistant isolates isolated from Spanish hospitals
ENTIDAD FINANCIADORA: Gilead Science
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2022-2023

TÍTULO: EUCAST multicentre MIC testing of manogepix meeting EUCAST ECOFF setting criteria
ENTIDAD FINANCIADORA: Pfizer
PUESTO DESEMPEÑADO: Principal Investigator
INICIO/FINALIZACIÓN: 2023

Publicaciones destacadas

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Deciphering the Potential Coding of Human Cytomegalovirus: New Predicted Transmembrane Proteome. Mancebo, F.J., Parras-Moltó, M., García-Ríos, E., Pérez-Romero, P. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(5), 2768. doi: 10.3390/ijms23052768.

Deciphering the Potential Coding of Human Cytomegalovirus: New Predicted Transmembrane Proteome. Mancebo, F.J., Parras-Moltó, M., García-Ríos, E., Pérez-Romero, P. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(5), 2768. doi: 10.3390/ijms23052768.

Detection of cytomegalovirus drug resistance mutations in solid organ transplant recipients with suspected resistance

Cross-Recognition of SARS-CoV-2 B-Cell Epitopes with Other Betacoronavirus Nucleoproteins. Tajuelo, A.; López-Siles, M.; Más, V.; Pérez-Romero, P.; Aguado, J.M.; Briz, V.; McConnell, M.J.; Martín-Galiano, A.J.; López, D. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2977. doi: 10.3390/ijms23062977.

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Detection of cytomegalovirus drug resistance mutations in solid organ transplant recipients with suspected resistance

Immunogenicity of Anti-SARS-CoV-2 Vaccines in Common Variable Immunodeficiency. Arroyo-Sánchez D, Cabrera-Marante O, Laguna-Goya R, Almendro-Vázquez P, Carretero O, Gil-Etayo FJ, Suàrez-Fernández P, Pérez-Romero, P, Rodríguez de Frías E, Serrano A, Allende LM, Pleguezuelo D, Paz-Artal E. J Clin Immunol. 2022 Feb;42(2):240-252. doi: 10.1007/s10875-021-01174-5. PMID: 34787773.

PUBMED

Optimization of a Lambda-RED Recombination Method for Rapid Gene Deletion in Human Cytomegalovirus

Optimization of a Lambda-RED Recombination Method for Rapid Gene Deletion in Human Cytomegalovirus. García-Ríos E, Gata-de-Benito J, López-Siles M, McConnell MJ, Pérez-Romero, P. Int J Mol Sci. 2021 Sep 29;22(19):10558. doi: 10.3390/ijms221910558. PMID: 34638896.

PUBMED

Circulatory follicular helper T lymphocytes associate with lower incidence of CMV infection in kidney transplant recipients

Circulatory follicular helper T lymphocytes associate with lower incidence of CMV infection in kidney transplant recipients. Suàrez-Fernández P, Utrero-Rico A, Sandonis V, García-Ríos E, Arroyo-Sánchez D, Fernández-Ruiz M, Andrés A, Polanco N, González-Cuadrado C, Almendro-Vázquez P, Pérez-Romero P, Aguado JM, Paz-Artal E, Laguna-Goya R. Am J Transplant. 2021 Dec;21(12):3946-3957. doi: 10.1111/ajt.16725. PMID: 34153157.

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Is It Feasible to Use CMV-Specific T-Cell Adoptive Transfer as Treatment Against Infection in SOT Recipients?

Is It Feasible to Use CMV-Specific T-Cell Adoptive Transfer as Treatment Against Infection in SOT Recipients? García-Ríos E, Nuévalos M, Mancebo FJ, Pérez-Romero P. Front Immunol. 2021 Apr 23;12:657144. doi: 10.3389/fimmu.2021.657144. PMID: 33968058.

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Cytotoxic cell populations developed during treatment with tyrosine kinase inhibitors protect autologous CD4+ T cells from HIV-1 infection. Vigón L, Rodríguez-Mora S, Luna A, Sandonís V, Mateos E, Bautista G, Steegmann JL, Climent N, Plana M, Pérez-Romero P, de Ory F, Alcamí J, García-Gutierrez V, Planelles V, López-Huertas MR, Coiras M. Biochem Pharmacol. 2020 Aug 20;182:114203. doi: 10.1016/j.bcp.2020.114203. PMID: 32828803

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Role of Neutralizing Antibodies in CMV Infection: Implications for New Therapeutic Approaches. Sandonís V, García-Ríos E, McConnell MJ, Pérez-Romero P.Sandonís V, et al. Trends Microbiol. 2020 Nov;28(11):900-912. doi: 10.1016/j.tim.2020.04.003. PMID: 32448762 Review.

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Pre-existing Hemagglutinin Stalk Antibodies Correlate with Protection of Lower Respiratory Symptoms in Flu-Infected Transplant Patients. Aydillo T, Escalera A, Strohmeier S, Aslam S, Sanchez-Cespedes J, Ayllon J, Roca-Oporto C, Pérez-Romero P, Montejo M, Gavalda J, Munoz P, Lopez-Medrano F, Carratala J, Krammer F, García-Sastre A, Cordero E. Cell Rep Med. 2020 Nov 3;1(8):100130. doi: 10.1016/j.xcrm.2020.100130. PMID: 33294855

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Humoral response to natural influenza infection in solid organ transplant recipients

Humoral response to natural influenza infection in solid organ transplant recipients. Hirzel C, Ferreira VH, L'Huillier AG, Hoschler K, Cordero E, Limaye AP, Englund JA, Reid G, Humar A, Kumar D; Influenza in Transplant Study Group.Hirzel C, et al. Am J Transplant. 2019 Aug;19(8):2318-2328. doi: 10.1111/ajt.15296. Epub 2019 Mar 18.Am J Transplant. 2019. PMID: 30748090 Clinical Trial.

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A 5-Year Prospective Multicenter Evaluation of Influenza Infection in Transplant Recipients

A 5-Year Prospective Multicenter Evaluation of Influenza Infection in Transplant Recipients. Kumar D, Ferreira VH, Blumberg E, Silveira F, Cordero E, Perez-Romero P, Aydillo T, Danziger-Isakov L, Limaye AP, Carratala J, Munoz P, Montejo M, Lopez-Medrano F, Farinas MC, Gavalda J, Moreno A, Levi M, Fortun J, Torre-Cisneros J, Englund JA, Natori Y, Husain S, Reid G, Sharma TS, Humar A.Kumar D, et al. Clin Infect Dis. 2018 Oct 15;67(9):1322-1329. doi: 10.1093/cid/ciy294.Clin Infect Dis. 2018. PMID: 29635437 Clinical Trial.

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Impact of pretransplant CMV-specific T-cell immune response in the control of CMV infection after solid organ transplantation: a prospective cohort study. Molina-Ortega A, Martín-Gandul C, Mena-Romo JD, Rodríguez-Hernández MJ, Suñer M, Bernal C, Sánchez M, Sánchez-Céspedes J, Pérez Romero P, Cordero E.Molina-Ortega A, et al. Clin Microbiol Infect. 2019 Jun;25(6):753-758. doi: 10.1016/j.cmi.2018.09.019. PMID: 30292792 Clinical Trial.

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A Live Salmonella Vaccine Delivering PcrV through the Type III Secretion System Protects against Pseudomonas aeruginosa. Aguilera-Herce J, García-Quintanilla M, Romero-Flores R, McConnell MJ, Ramos-Morales F. mSphere. 2019 Apr 17;4(2):e00116-19. doi: 10.1128/mSphere.00116-19.

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Where are we with monoclonal antibodies for multidrug-resistant infections? McConnell MJ. Drug Discov Today. 2019 May;24(5):1132-1138. doi: 10.1016/j.drudis.2019.03.002.

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