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Investigación
Adaptación de Hongos patógenos al huésped y desarrollo de nuevas terapias antifúngicas
Líneas de investigación
Contenidos con Investigacion .
Mecanismos de adaptación de hongos patógenos al huésped: Morfogénesis en Cryptococcus neoformans
Uno de los principales mecanismos por los que los hongos son capaces de causar enfermedad en humanos es su capacidad de evadir la respuesta inmune y adaptarse a las condiciones ambientales que se encuentra en el huésped. En este sentido, una de las levaduras tiene que mayor capacidad de adaptación al huésped es Cryptococcus neoformans. Este hongo se encuentra en el ambiente, y se adquiere por inhalación, aunque el cuadro más típico es meningitis en pacientes inmunodeprimidos, principalmente VIH+. La principal característica fenotípica es la presencia de una cápsula de polisacárido que rodea a la célula que es considerado un factor de virulencia. Además, C. neoformans es capaz de aumentar el tamaño celular significativamente formando células “titanes”, que pueden alcanzar un diámetro de más de 70 micras. En el laboratorio estamos interesados en conocer cual es el papel de estos las células titanes en la virulencia de C. neoformans. Recientemente, hemos descrito medios in vitro en los que C. neoformans forma células pseudo-titanes, lo que nos ha permitido identificar nuevos factores y rutas involucradas en este proceso.
Mecanismos de acción a antifúngicos
En paralelo, llevamos una línea cuyo principal objetivo es caracterizar los mecanismos de acción de los antífúngicos. En concreto, se ha centrado el trabajo en el efecto de la Anfotericina B (AmB). Durante décadas se ha pensado que este antifúngico causa la muerte de las células tras la unión a ergosterol y formación de poros. Nuestros resultados indican que este antifúngico induce también un fuerte estrés oxidativo en la célula, el cual ocurre antes de que se pierda la integridad celular. Además hemos comprobado que el estrés oxidativo es necesario para la acción fungicida de la AmB. Estos resultados abren la puerta a diseñar nuevas estrategias que mejoren su eficiencia en pacientes.
Nuevas estrategias terapéuticas
El trabajo con AmB ha derivado en investigación orientada a mejorar las terapias antifúngicas. En particular, hemos utilizado la estrategia del reposicionamiento de fármacos “off-patent” para buscar nuevas actividades. Usando este abordaje, hemos identificado varios fármacos que aumentan la efectividad de la AmB frente a las principales levaduras patógenas, como el antibiótico eritromicina. Este abordaje nos ha permitido identificar fármacos con actividad antifúngica frente a patógenos emergentes, como Candida auris.
Proyectos de investigación
Contenidos con Investigacion .
Proyectos con financiación pública
TÍTULO: Factores de virulencia de la levaduras patógenas y su influencia en el huésped
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Educación y Ciencia
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2006-2007
CANTIDAD: 15.000 EUROS
TÍTULO: Caracterización de células gigantes de hongos y papel durante la infección en mamíferos
ENTIDAD FINANCIADORA: Instituto de Salud Carlos III
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2006-2007
CANTIDAD: 55.000 EUROS
TÍTULO: Búsqueda e identificación de genes involucrados en la resistencia a antifúngicos en Cryptococcus neoformans
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2008-2010
CANTIDAD: 25.000 EUROS
COLABORADORES: Juan Luis Rodríguez Tudela (Centro Nacional de Microbiología, ISCIII. Madrid); Manuel Cuenca Estrella (Centro Nacional de Microbiología, ISCIII. Madrid); Maria Jose Gianinni (Faculdade de Ciências Farmacêuticas-UNESP). Brasil
TÍTULO: Papel de los cambios morfológicos de la levadura patógena Cryptococcus neoformans durante la infección en el huésped
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación. Programa Plan Nacional “Investigación Fundamental no orientada”, área de Biomedicina, SAF2008-03761
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2009-2011
CANTIDAD: 46.000 EUROS
TÍTULO DEL PROYECTO: Identificación de los mecanismos moleculares involucrados en la morfogénesis de Cryptococcus neoformans y estudio de su función durante la infección
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio Ciencia e Innovación, Plan Nacional Investigación Fundamental no orientada, Área Biomedicina, Referencia: SAF2011-25140
DURACIÓN DESDE: Enero 2012 HASTA: Diciembre 2014
INVESTIGADOR/A PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández
Este proyecto tiene un becario FPI concedido
SUBVENCION: 90.000 euros
TÍTULO: Importancia de la morfogénesis en la virulencia de la levadura patógena Cryptococcus neoformans y mejora de la terapia de la criptococosis basada en anfotericina B. SAF2014-25140
ENTIDAD FINANCIADORA: MINECO (Convocatoria Proyectos I+D+I “RETOS INVESTIGACION)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2015-2017
Financiación: 100.000 €
TÍTULO: Estudio de las bases moleculares y de los factores que inducen cambios morfológicos en Cryptococcus neoformans y caracterización de nuevas estrategias terapéuticas. SAF2017-86912-R
ENTIDAD FINANCIADORA: MINECO (Convocatoria Proyectos I+D+I “RETOS INVESTIGACION)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2018-2020
Financiación: 106.000 €
TÍTULO: Mecanismos de adatapción de la levadura patógena Cryptococcus neoformans al pulmon.Referencia: PID2020-114546RB
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación, Agencia Estatal de Investigación (Convocatoria «Proyectos I+D+I» 2020 - Modalidades «Retos Investigación» y «Generación de Conocimiento»)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2021-2024
Financiación: 117.000 €
TÍTULO: La medicina de precisión contra la resistencia a antimicrobiano. Proyecto MePRAM.
ENTIDAD FINANCIADORA: Proyectos de Investigación de Medicina Personalizada de Precisión de la Acción Estratégica en Salud 2021-2023, bajo el PERTE para la Salud de Vanguardia y con cargo a los fondos europeos del Plan de Recuperación, Transformación y Resiliencia
PUESTO DESEMPEÑADO: Colaborador. (Investigador Principal: Jesús Oteo Iglesias)
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2023-2025
Financiación: 4.339.500 €
TITULO : Consorcio Centro de Investigacion Biomedica en Red (CIBER). Área de Enfermedades Infecciosas.
ENTIDAD FINANCIADORA: CIF: G85296226. Expediente CB21/13/00105
DURACIÓN: 2022-2026 DOTACION: 85.000 € (primer año)
IP: Emilia Mellado Terrado / CoIP: Óscar Zaragoza Hernández
TÍTULO: Study of the genetic, metabolic and cellular determinants that influence titan cell formation in the fungal pathogen Cryptococcus neoformans and correlation with antifungal exposure
CONVOCATORIA: Proyectos Generación de Conocimiento.
ENTIDAD FINANCIADORA. Agencia Estatal de Investigación. Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.
REFERENCIA: Proyecto PID2023-148686OB-I00 Proyecto financiado por MICIU/AEI/10.13039/501100011033 y por FEDER, UE
INVESTIGADOR PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2024-2027
FINANCIACIÓN: 180.000 €
TÍTULO: Caracterización de aislados de Candida parapsilosis resistentes a azoles asociados a brotes hospitalarios: Nuevas estrategias para su detección y tratamiento
CONVOCATORIA: Acción Estratégica en Salud Intramural.
ENTIDAD FINANCIADORA. Instituto de Salud Carlos III.
REFERENCIA: AESI-2024 PI24CIII/00051
INVESTIGADOR PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández / Laura Alcázar Fuoli
INICIO/ FINALIZACIÓN: /01/012025-31/12/2027
FINANCIACIÓN: 70.000 €
Proyectos financiados por empresas biotecnológicas
TÍTULO DEL PROYECTO: Amphores. Evaluation of the induction of oxidative damage by Amphoterin B in susceptible and resistant yeast species
ENTIDAD FINANCIADORA: Gilead
DURACIÓN DESDE: 2011 HASTA: 2012
INVESTIGADOR/A PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández
SUBVENCION: 55.000 euros
TÍTULO: Fungomics. Evaluation of the activity of amphotericin B and other antifungals against human pathogenic fungi
ENTIDAD FINANCIADORA: Gilead
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2019-2020
TÍTULO: Antifungal susceptibility testing of a set of Candida spp to CD101 and anidulafungin in five microdilution plates
ENTIDAD FINANCIADORA: Cidara
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2018
TÍTULO: Characterization of Candida parapsilosis triazole-resistant isolates isolated from Spanish hospitals
ENTIDAD FINANCIADORA: Gilead Science
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2022-2023
TÍTULO: EUCAST multicentre MIC testing of manogepix meeting EUCAST ECOFF setting criteria
ENTIDAD FINANCIADORA: Pfizer
PUESTO DESEMPEÑADO: Principal Investigator
INICIO/FINALIZACIÓN: 2023
Publicaciones destacadas
The formation of titan cells in Cryptococcus neoformans depends on the mouse strain and correlates with induction of Th2-type responses
García-Barbazán, I., Trevijano-Contador, N., Rueda, C., de Andrés, B., Pérez-Tavárez, R., Herrero-Fernández, I., Gaspar ML., and Zaragoza, O. Cellular Microbiology (2015) 18:111-124
PUBMED DOIRoles of the multiplex real-time PCR assay and β-D-glucan in a high-risk population for intra-abdominal candidiasis (IAC)
Fortún J, Buitrago MJ, Gioia F, Gómez-Gª de la Pedrosa E, Alvarez ME, Martín-Dávila P, Pintado V, Cobeta P, Martinez-Castro N, Soriano C, Moreno I, Corral S, Muñoz P, Moreno-Jimenez G, Cuenca-Estrella M, Moreno-Guillen S. Med Mycol. 2020 Aug 1;58(6):789-796.
PUBMED DOIPrograma de Legionelosis. En Echevarría Mayo JE y Oteo Iglesias J (Editores) Programas de Vigilancia Microbiológica Centro Nacional de Microbiología.
Fernando González-Camacho y Almudena Cascajero. Programa de Legionelosis. En Echevarría Mayo JE y Oteo Iglesias J (Editores) Programas de Vigilancia Microbiológica Centro Nacional de Microbiología. Volumen 2:77-89. 2021-2022 Majadahonda (Madrid); Instituto de Salud Carlos III, Centro Nacional de Microbiología: 2023.
Legionella-Biofilms-Amebas, un problema industrial, de sanidad ambiental y de salud pública
Juana María González-Rubio, Celia Játiva, Almudena Cascajero, Fernando González-Camacho. Infoplagas, nº 112, agosto 2023 pags: 20-24. (Artículo de divulgación).
DOIPrograma de Legionelosis. En Echevarría Mayo JE y Oteo Iglesias J (Editores). Programas de Vigilancia Microbiológica pags: 74-80. Centro Nacional de Microbiología, Madrid: Instituto de Salud Carlos III, 2021.
Bellido B y Pelaez C: Programa de Legionelosis. En Echevarría Mayo JE y Oteo Iglesias J (Editores). Programas de Vigilancia Microbiológica pags: 74-80. Centro Nacional de Microbiología, Madrid: Instituto de Salud Carlos III, 2021.
Diagnósitico microbiológico y control de la legionelosis
Pelaz Antolín, C., et al., En Procedimientos en Microbiología Clínica, E.C.y.R. Cantón, Editor. 2005, SEIMC. p. 1-72.
PUBMEDChikungunya virus infections among travellers returning to Spain, 2008 to 2014
3. Maria Dolores Fernandez Garcia; Mathieu Bangert; Fernando de Ory; Arantxa Potente; Lourdes Hernandez; Fatima Lasala; Laura Herrero; Francisca Molero; Anabel Negredo; Ana Vázquez; Teodora Minguito; Pilar Balfagón; Jesus de la Fuente; Sabino Puente; Eva Ramírez de Arellano; Mar Lago; Miguel Martinez; Joaquim Gascón; Francesca Norman; Rogelio Lopez Velez; Elena Sulleiro; Diana Pou; Nuria Serre; Ricardo Fernández Roblas; Antonio Tenorio; Leticia Franco; Maria Paz Sanchez Seco. Chikungunya virus infections among travellers returning to Spain, 2008 to 2014. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin. 21 - 36, (Sweden): 08/09/2016. ISSN 1560-7917
PUBMED DOILegionella feeleii: Ubiquitous Pathogen in the Environment and Causative Agent of Pneumonia
Vaccaro L, Gomes TS, Izquierdo F, Magnet A, Llorens Berzosa S, Ollero D, Salso S, Alhambra A, Gómez C, López Cano M, Pelaz C, Bellido Samaniego B, Del Aguila C, Fenoy S, Hurtado-Marcos C. Front Microbiol. 2021;12:707187.
DOIBroth microdilution protocol for determining antimicrobial susceptibility of Legionella pneumophila to clinically relevant antimicrobials
Sewell M, Farley C, Portal EAR, Lindsay D, Ricci ML, Jarraud S, Scaturro M, Descours G, Krøvel AV, Barton R, Boostom I, Ure R, Kese D, Gaia V, Golob M, Paukner S, Ginevra C, Afshar B, Nadarajah S, Wybo I, Michel C, Echahdi F, González-Rubio JM, González-Camacho F, Mentasti M, Flountzi AS, Petzold M, Moran-Gilad J, Uldum S, Winchell J, Wooton M, Bernard K, Jones LC, Chalker VJ, Spiller OB. J Microbiol Methods. 2025 Jan;228:107071.
PUBMED DOIIdentification of HIV-1 circulating BF1 recombinant form (CRF75_BF1) of Brazilian origin that also circulates in Southwestern Europe
Bacqué J, Delgado E, Gil H, Ibarra S, Benito S, García-Arata I, Moreno-Lorenzo M, Sáez de Arana E, Gómez-González C, Sánchez M, Montero V and Thomson MM. Front Microbiol. 2023. 14: 1301374
PUBMED DOIFactors associated with HIV-1 resistance to integrase strand transfer inhibitors in Spain: Implications for dolutegravir-containing regimens.
Gil H, Delgado E, Benito S, Moreno-Lorenzo M, Thomson MM and Spanish Group for the study of antirretroviral drug Resistance. Front Microbiol. 2022. 13:1051096
PUBMED DOITransmission clusters, predominantly associated with men who have sex with men, play a main role in the propagation of HIV-1 in Northern Spain (2013-2018).
Gil H, Delgado E, Benito S, Georgalis L, Montero V, Sánchez M, Cañada-García JE, García-Bodas E, Diaz A, Thomson MM and Spanish group of the study of new HIV diagnoses. Front Microbiol. 2022. 13:782609
PUBMED DOIGuiding the humoral response against HIV-1 toward a MPER adjacent region by immunization with a VLP-formulated antibody-selected envelope variant
Beltran-Pavez C, Ferreira CB, Merino-Mansilla A, Fabra-Garcia A, Casadella M, Noguera-Julian M, Paredes R, Olvera A, Haro I, Brander C, Garcia F, Gatell JM, Yuste E, Sanchez-Merino V; PLoS One. 2018 Dec 19;13(12):e0208345
PUBMED DOISimian immunodeficiency virus engrafted with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)-specific epitopes: replication, neutralization, and survey of HIV-1-positive plasma
Yuste E, Sanford HB, Carmody J, Bixby J, Little S, Zwick MB, Greenough T, Burton DR, Richman DD, Desrosiers RC, Johnson WE*. 2006. J Virol 80:3030-41.
PUBMED DOIDetection of Broadly Neutralizing Activity within the First Months of HIV-1 Infection
Sanchez-Merino V, Fabra-Garcia A, Gonzalez N, Nicolas D, Merino-Mansilla A, Manzardo C, Ambrosioni J, Schultz A, Meyerhans A, Mascola JR, Gatell JM, Alcami J, Miro JM, Yuste E; J Virol. 2016 May 12;90(11):5231-5245
PUBMED DOIBroadly cross-neutralizing antibodies in HIV-1 patients with undetectable viremia
Medina-Ramirez M, Sanchez-Merino V, Sanchez-Palomino S, Merino-Mansilla A, Ferreira CB, Perez I, Gonzalez N, Alvarez A, Alcocer-Gonzalez JM, Garcia F, Gatell JM, Alcami J, Yuste E; J Virol. 2011 Jun;85(12):5804-13.
PUBMED DOIPotent Induction of Envelope-Specific Antibody Responses by Virus-Like Particle Immunogens Based on HIV-1 Envelopes from Patients with Early Broadly Neutralizing Responses
Beltran-Pavez C, Bontjer I, Gonzalez N, Pernas M, Merino-Mansilla A, Olvera A, Miro JM, Brander C, Alcami J, Sanders RW, Sanchez-Merino V, Yuste E; J Virol. 2022 Jan 12;96(1):e0134321.
PUBMED DOIPermanent control of HIV-1 pathogenesis in exceptional elite controllers: a model of spontaneous cure
Casado C, Galvez C, Pernas M, Tarancon-Diez L, Rodriguez C, Sanchez-Merino V, Vera M, Olivares I, De Pablo-Bernal R, Merino-Mansilla A, Del Romero J, Lorenzo-Redondo R, Ruiz-Mateos E, Salgado M, Martinez-Picado J, Lopez-Galindez C; Sci Rep. 2020 Feb 5;10(1):1902
PUBMED DOIContenidos con Investigacion .
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Óscar Zaragoza Hernández
Profesor de Investigación de los OPIS
Código ORCID: 0000-0002-1581-0845
El Dr. Oscar Zaragoza se licenció en Biología por la Universidad Complutense de Madrid en 1995 y obtuvo su doctorado por la Universidad Autónoma de Madrid. Realizó su tesis doctoral (2000) en el CSIC bajo la dirección de la Dra. Juana María Gancedo sobre el tema de la represión del catabolito de la glucosa en Saccharomyces cerevisiae. Durante este período, también fue tutelado por el Dr. Carlos Gancedo en proyectos colaborativos, que le permitieron empezar a trabajar con la levadura patógena Candida albicans.
Tras una breve estancia postdoctoral en el mismo laboratorio, en 2001 se incorporó al laboratorio del Dr. Arturo Casadevall (Albert Einstein College of Medicine, Nueva York), donde se especializó en la investigación de mecanismos de virulencia de hongos patógenos, principalmente Cryptococcus neoformans.
En 2006 se incorporó al Centro Nacional de Microbiología del ISCIII gracias a un contrato “Ramón y Cajal” y pasó a ser científico titular en 2009. Actualmente ocupa el rango de Profesor de Investigación de los OPIs desde 2023.
Durante su carrera, ha publicado más de 140 artículos, 4 capítulos de libro y un libro de divulgación ("Los hongos microscópicos: ¿Amigos o Enemigos?"). Ha obtenido proyectos públicos y privados, y participa como CoIP de un grupo de CIBERINFEC. Ha dirigido siete tesis doctorales, y numerosos trabajos de fin de master.
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Alba Torres Cano
Contratada predoctoral FPI
Código ORCID: 0009-0008-3151-1803
Alba Torres Cano es licenciada en Biología Sanitaria por la Universidad de Alcalá de Henares (UAH), y realizó el máster "Microbiología Aplicada a la Salud Pública y Enfermedades infecciosas" de la UAH. Realizó su trabajo de fin de máster en el CNM bajo la dirección del Dr. Zaragoza en 2022, centrándose en levaduras patógenas. En ese año, se incorporó al ISCIII con un contrato predoctoral FPI bajo la dirección del Dr. Óscar Zaragoza.
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Alejandra Lora Plaza
Contratada predoctoral FPI
Código ORCID: 0009-0004-4344-1583
Alejandra Lora Plaza se graduó en Biología Sanitaria y realizó el máster en Microbiología Aplicada a la Salud Pública e Investigación en Enfermedades Infecciosas (2021) por la Universidad de Alcalá en ambos casos. Se incorporó al Departamento de Microbiología de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona para la realización de sus prácticas y su trabajo fin de grado. Posteriormente, realizó el trabajo de fin de máster en el Laboratorio de Microbiología del Hospital Universitario Príncipe de Asturias. En el 2022 se unió al grupo de Salud Pública y Epidemiología del Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla (IDIVAL), Santander, como técnico de apoyo a la investigación. En el año 2024 se incorporó al grupo de la Dra. Concha Gil en el departamento de Microbiología y Parasitología en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid centrándose en levaduras.
En el 2025 se incorporó al ISCIII con un contrato predoctoral FPI bajo la dirección del Dr. Óscar Zaragoza.
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