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Investigación
Adaptación de Hongos patógenos al huésped y desarrollo de nuevas terapias antifúngicas
Líneas de investigación
Contenidos con Investigacion .
Mecanismos de adaptación de hongos patógenos al huésped: Morfogénesis en Cryptococcus neoformans
Uno de los principales mecanismos por los que los hongos son capaces de causar enfermedad en humanos es su capacidad de evadir la respuesta inmune y adaptarse a las condiciones ambientales que se encuentra en el huésped. En este sentido, una de las levaduras tiene que mayor capacidad de adaptación al huésped es Cryptococcus neoformans. Este hongo se encuentra en el ambiente, y se adquiere por inhalación, aunque el cuadro más típico es meningitis en pacientes inmunodeprimidos, principalmente VIH+. La principal característica fenotípica es la presencia de una cápsula de polisacárido que rodea a la célula que es considerado un factor de virulencia. Además, C. neoformans es capaz de aumentar el tamaño celular significativamente formando células “titanes”, que pueden alcanzar un diámetro de más de 70 micras. En el laboratorio estamos interesados en conocer cual es el papel de estos las células titanes en la virulencia de C. neoformans. Recientemente, hemos descrito medios in vitro en los que C. neoformans forma células pseudo-titanes, lo que nos ha permitido identificar nuevos factores y rutas involucradas en este proceso.
Mecanismos de acción a antifúngicos
En paralelo, llevamos una línea cuyo principal objetivo es caracterizar los mecanismos de acción de los antífúngicos. En concreto, se ha centrado el trabajo en el efecto de la Anfotericina B (AmB). Durante décadas se ha pensado que este antifúngico causa la muerte de las células tras la unión a ergosterol y formación de poros. Nuestros resultados indican que este antifúngico induce también un fuerte estrés oxidativo en la célula, el cual ocurre antes de que se pierda la integridad celular. Además hemos comprobado que el estrés oxidativo es necesario para la acción fungicida de la AmB. Estos resultados abren la puerta a diseñar nuevas estrategias que mejoren su eficiencia en pacientes.
Nuevas estrategias terapéuticas
El trabajo con AmB ha derivado en investigación orientada a mejorar las terapias antifúngicas. En particular, hemos utilizado la estrategia del reposicionamiento de fármacos “off-patent” para buscar nuevas actividades. Usando este abordaje, hemos identificado varios fármacos que aumentan la efectividad de la AmB frente a las principales levaduras patógenas, como el antibiótico eritromicina. Este abordaje nos ha permitido identificar fármacos con actividad antifúngica frente a patógenos emergentes, como Candida auris.
Proyectos de investigación
Contenidos con Investigacion .
Proyectos con financiación pública
TÍTULO: Factores de virulencia de la levaduras patógenas y su influencia en el huésped
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Educación y Ciencia
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2006-2007
CANTIDAD: 15.000 EUROS
TÍTULO: Caracterización de células gigantes de hongos y papel durante la infección en mamíferos
ENTIDAD FINANCIADORA: Instituto de Salud Carlos III
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2006-2007
CANTIDAD: 55.000 EUROS
TÍTULO: Búsqueda e identificación de genes involucrados en la resistencia a antifúngicos en Cryptococcus neoformans
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2008-2010
CANTIDAD: 25.000 EUROS
COLABORADORES: Juan Luis Rodríguez Tudela (Centro Nacional de Microbiología, ISCIII. Madrid); Manuel Cuenca Estrella (Centro Nacional de Microbiología, ISCIII. Madrid); Maria Jose Gianinni (Faculdade de Ciências Farmacêuticas-UNESP). Brasil
TÍTULO: Papel de los cambios morfológicos de la levadura patógena Cryptococcus neoformans durante la infección en el huésped
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación. Programa Plan Nacional “Investigación Fundamental no orientada”, área de Biomedicina, SAF2008-03761
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal, Contratado “Ramón y Cajal”
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2009-2011
CANTIDAD: 46.000 EUROS
TÍTULO DEL PROYECTO: Identificación de los mecanismos moleculares involucrados en la morfogénesis de Cryptococcus neoformans y estudio de su función durante la infección
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio Ciencia e Innovación, Plan Nacional Investigación Fundamental no orientada, Área Biomedicina, Referencia: SAF2011-25140
DURACIÓN DESDE: Enero 2012 HASTA: Diciembre 2014
INVESTIGADOR/A PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández
Este proyecto tiene un becario FPI concedido
SUBVENCION: 90.000 euros
TÍTULO: Importancia de la morfogénesis en la virulencia de la levadura patógena Cryptococcus neoformans y mejora de la terapia de la criptococosis basada en anfotericina B. SAF2014-25140
ENTIDAD FINANCIADORA: MINECO (Convocatoria Proyectos I+D+I “RETOS INVESTIGACION)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2015-2017
Financiación: 100.000 €
TÍTULO: Estudio de las bases moleculares y de los factores que inducen cambios morfológicos en Cryptococcus neoformans y caracterización de nuevas estrategias terapéuticas. SAF2017-86912-R
ENTIDAD FINANCIADORA: MINECO (Convocatoria Proyectos I+D+I “RETOS INVESTIGACION)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2018-2020
Financiación: 106.000 €
TÍTULO: Mecanismos de adatapción de la levadura patógena Cryptococcus neoformans al pulmon.Referencia: PID2020-114546RB
ENTIDAD FINANCIADORA: Ministerio de Ciencia e Innovación, Agencia Estatal de Investigación (Convocatoria «Proyectos I+D+I» 2020 - Modalidades «Retos Investigación» y «Generación de Conocimiento»)
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2021-2024
Financiación: 117.000 €
TÍTULO: La medicina de precisión contra la resistencia a antimicrobiano. Proyecto MePRAM.
ENTIDAD FINANCIADORA: Proyectos de Investigación de Medicina Personalizada de Precisión de la Acción Estratégica en Salud 2021-2023, bajo el PERTE para la Salud de Vanguardia y con cargo a los fondos europeos del Plan de Recuperación, Transformación y Resiliencia
PUESTO DESEMPEÑADO: Colaborador. (Investigador Principal: Jesús Oteo Iglesias)
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2023-2025
Financiación: 4.339.500 €
TITULO : Consorcio Centro de Investigacion Biomedica en Red (CIBER). Área de Enfermedades Infecciosas.
ENTIDAD FINANCIADORA: CIF: G85296226. Expediente CB21/13/00105
DURACIÓN: 2022-2026 DOTACION: 85.000 € (primer año)
IP: Emilia Mellado Terrado / CoIP: Óscar Zaragoza Hernández
TÍTULO: Study of the genetic, metabolic and cellular determinants that influence titan cell formation in the fungal pathogen Cryptococcus neoformans and correlation with antifungal exposure
CONVOCATORIA: Proyectos Generación de Conocimiento.
ENTIDAD FINANCIADORA. Agencia Estatal de Investigación. Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.
REFERENCIA: Proyecto PID2023-148686OB-I00 Proyecto financiado por MICIU/AEI/10.13039/501100011033 y por FEDER, UE
INVESTIGADOR PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2024-2027
FINANCIACIÓN: 180.000 €
TÍTULO: Caracterización de aislados de Candida parapsilosis resistentes a azoles asociados a brotes hospitalarios: Nuevas estrategias para su detección y tratamiento
CONVOCATORIA: Acción Estratégica en Salud Intramural.
ENTIDAD FINANCIADORA. Instituto de Salud Carlos III.
REFERENCIA: AESI-2024 PI24CIII/00051
INVESTIGADOR PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández / Laura Alcázar Fuoli
INICIO/ FINALIZACIÓN: /01/012025-31/12/2027
FINANCIACIÓN: 70.000 €
Proyectos financiados por empresas biotecnológicas
TÍTULO DEL PROYECTO: Amphores. Evaluation of the induction of oxidative damage by Amphoterin B in susceptible and resistant yeast species
ENTIDAD FINANCIADORA: Gilead
DURACIÓN DESDE: 2011 HASTA: 2012
INVESTIGADOR/A PRINCIPAL: Oscar Zaragoza Hernández
SUBVENCION: 55.000 euros
TÍTULO: Fungomics. Evaluation of the activity of amphotericin B and other antifungals against human pathogenic fungi
ENTIDAD FINANCIADORA: Gilead
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2019-2020
TÍTULO: Antifungal susceptibility testing of a set of Candida spp to CD101 and anidulafungin in five microdilution plates
ENTIDAD FINANCIADORA: Cidara
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2018
TÍTULO: Characterization of Candida parapsilosis triazole-resistant isolates isolated from Spanish hospitals
ENTIDAD FINANCIADORA: Gilead Science
PUESTO DESEMPEÑADO: Investigador Principal
INICIO/ FINALIZACIÓN: 2022-2023
TÍTULO: EUCAST multicentre MIC testing of manogepix meeting EUCAST ECOFF setting criteria
ENTIDAD FINANCIADORA: Pfizer
PUESTO DESEMPEÑADO: Principal Investigator
INICIO/FINALIZACIÓN: 2023
Publicaciones destacadas
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Deciphering the Potential Coding of Human Cytomegalovirus: New Predicted Transmembrane Proteome. Mancebo, F.J., Parras-Moltó, M., García-Ríos, E., Pérez-Romero, P. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(5), 2768. doi: 10.3390/ijms23052768.
Detection of cytomegalovirus drug resistance mutations in solid organ transplant recipients with suspected resistance
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Immunogenicity of Anti-SARS-CoV-2 Vaccines in Common Variable Immunodeficiency. Arroyo-Sánchez D, Cabrera-Marante O, Laguna-Goya R, Almendro-Vázquez P, Carretero O, Gil-Etayo FJ, Suàrez-Fernández P, Pérez-Romero, P, Rodríguez de Frías E, Serrano A, Allende LM, Pleguezuelo D, Paz-Artal E. J Clin Immunol. 2022 Feb;42(2):240-252. doi: 10.1007/s10875-021-01174-5. PMID: 34787773.
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Optimization of a Lambda-RED Recombination Method for Rapid Gene Deletion in Human Cytomegalovirus. García-Ríos E, Gata-de-Benito J, López-Siles M, McConnell MJ, Pérez-Romero, P. Int J Mol Sci. 2021 Sep 29;22(19):10558. doi: 10.3390/ijms221910558. PMID: 34638896.
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Circulatory follicular helper T lymphocytes associate with lower incidence of CMV infection in kidney transplant recipients. Suàrez-Fernández P, Utrero-Rico A, Sandonis V, García-Ríos E, Arroyo-Sánchez D, Fernández-Ruiz M, Andrés A, Polanco N, González-Cuadrado C, Almendro-Vázquez P, Pérez-Romero P, Aguado JM, Paz-Artal E, Laguna-Goya R. Am J Transplant. 2021 Dec;21(12):3946-3957. doi: 10.1111/ajt.16725. PMID: 34153157.
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Peptidoglycan recycling contributes to intrinsic resistance to fosfomycin in Acinetobacter baumannii. Gil-Marqués ML, Moreno-Martínez P, Costas C, Pachón J, Blázquez J, McConnell MJ. J Antimicrob Chemother. 2018 Nov 1;73(11):2960-2968. doi: 10.1093/jac/dky289.
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Immunization with lipopolysaccharide-free outer membrane complexes protects against Acinetobacter baumannii infection. Pulido MR, García-Quintanilla M, Pachón J, McConnell MJ. Vaccine. 2018 Jul 5;36(29):4153-4156. doi: 10.1016/j.vaccine.2018.05.113.
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Phenotypic changes associated with Colistin resistance due to Lipopolysaccharide loss in Acinetobacter baumannii. Carretero-Ledesma M, García-Quintanilla M, Martín-Peña R, Pulido MR, Pachón J, McConnell MJ. Virulence. 2018 Dec 31;9(1):930-942. doi: 10.1080/21505594.2018.1460187.
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Inhibition of LpxC Increases Antibiotic Susceptibility in Acinetobacter baumannii. García-Quintanilla M, Caro-Vega JM, Pulido MR, Moreno-Martínez P, Pachón J, McConnell MJ. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Jul 22;60(8):5076-9. doi: 10.1128/AAC.00407-16.
PUBMEDNew Panfungal Real-Time PCR Assay for Diagnosis of Invasive Fungal Infections.
4. Valero C, de la Cruz-Villar L, Zaragoza O, Buitrago MJ. New Panfungal Real-Time PCR Assay for Diagnosis of Invasive Fungal Infections. J Clin Microbiol. 2016 Dec;54(12):2910-2918. doi: 10.1128/JCM.01580-16. Epub 2016 Sep 14. PMID: 27629898.
DOIA Multiplex Real-Time PCR Assay for Identification of Pneumocystis jirovecii, Histoplasma capsulatum, and Cryptococcus neoformans/Cryptococcus gattii in Samples from AIDS Patients with Opportunistic Pneumonia
6. Gago S, Esteban C, Valero C, Zaragoza O, Puig de la Bellacasa J, Buitrago MJ. A multiplex real-time PCR assay for identification of Pneumocystis jirovecii, Histoplasma capsulatum, and Cryptococcus neoformans/Cryptococcus gattii in samples from AIDS patients with opportunistic pneumonia. J Clin Microbiol. 2014 Apr;52(4):1168-76. doi: 10.1128/JCM.02895-13. Epub 2014 Jan 29. PMID: 24478409.
PUBMED DOIAnalysis of strain relatedness using High Resolution Melting in a case of recurrent candiduria
7. Gago S, Lorenzo B, Gomez-Lopez A, Cuesta I, Cuenca-Estrella M, Buitrago MJ. Analysis of strain relatedness using high resolution melting in a case of recurrent candiduria. BMC Microbiol. 2013 Jan 23;13:13. doi: 10.1186/1471-2180-13-13. PMID: 23343107.
PUBMED DOIHigh-Resolution Melting Analysis for Identification of the Cryptococcus neoformans-Cryptococcus gattii Complex
8. Gago S, Zaragoza Ó, Cuesta I, Rodríguez-Tudela JL, Cuenca-Estrella M, Buitrago MJ. High-resolution melting analysis for identification of the Cryptococcus neoformans-Cryptococcus gattii complex. J Clin Microbiol. 2011 Oct;49(10):3663-6. doi: 10.1128/JCM.01091-11. Epub 2011 Aug 10. PMID: 21832024.
PUBMED DOIPerformance of Panfungal- and Specific-PCR-Based Procedures for Etiological Diagnosis of Invasive Fungal Diseases on Tissue Biopsy Specimens with Proven Infection: a 7-Year Retrospective Analysis from a Reference Laboratory
9. Buitrago MJ, Bernal-Martinez L, Castelli MV, Rodriguez-Tudela JL, Cuenca-Estrella M Performance of panfungal--and specific-PCR-based procedures for etiological diagnosis of invasive fungal diseases on tissue biopsy specimens with proven infection: a 7-year retrospective analysis from a reference laboratory. J Clin Microbiol. 2014 May;52(5):1737-40. doi: 10.1128/JCM.00328-14. Epub 2014 Feb 26.PMID: 24574295.
PUBMED DOIEpidemiología actual y diagnóstico de laboratorio de las micosis endémicas en España
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PUBMED DOIA matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry reference database for the identification of Histoplasma capsulatum
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13. Valero C, Buitrago MJ, Gago S, Quiles-Melero I, García-Rodríguez J. A matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry reference database for the identification of Histoplasma capsulatum. Med Mycol. 2018 Apr 1;56 (3):307-314. doi: 10.1093/mmy/myx047. PMID: 28992262.
PUBMED DOICopy Number Variation of Mitochondrial DNA Genes in Pneumocystis jirovecii According to the Fungal Load in BAL Specimens
14. Valero C, Buitrago MJ, Gits-Muselli M, Benazra M, Sturny-Leclère A, Hamane S, Guigue N, Bretagne S, Alanio A. Copy Number Variation of Mitochondrial DNA Genes in Pneumocystis jirovecii According to the Fungal Load in BAL Specimens. Front Microbiol. 2016 Sep 12;7:1413. doi: 10.3389/fmicb.2016.01413. eCollection 2016. PMID: 27672381.
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PUBMED DOICryptococcus neoformans can form titan-like cells in vitro in response to multiple signals
Trevijano-Contador N, de Oliveira HC, García-Rodas R, Rossi SA, Llorente I, Zaballos Á, Janbon G, Ariño J, Zaragoza Ó. Cryptococcus neoformans can form titan-like cells in vitro in response to multiple signals. PLoS Pathog. 2018 May 18;14(5):e1007007. PMCID: PMC6454888.
PUBMED DOICell Wall Changes in Amphotericin B-Resistant Strains from Candida tropicalis and Relationship with the Immune Responses Elicited by the Host
5: Mesa-Arango AC, Rueda C, Román E, Quintin J, Terrón MC, Luque D, Netea MG, Pla J, Zaragoza O. Cell Wall Changes in Amphotericin B-Resistant Strains from Candida tropicalis and Relationship with the Immune Responses Elicited by the Host. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Mar 25;60(4):2326-35. PMCID: PMC4808153.
PUBMED DOIThe production of reactive oxygen species is a universal action mechanism of Amphotericin B against pathogenic yeasts and contributes to the fungicidal effect of this drug
8: Mesa-Arango AC, Trevijano-Contador N, Román E, Sánchez-Fresneda R, Casas C, Herrero E, Argüelles JC, Pla J, Cuenca-Estrella M, Zaragoza O. The production of reactive oxygen species is a universal action mechanism of Amphotericin B against pathogenic yeasts and contributes to the fungicidal effect of this drug. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Nov;58(11):6627-38. PMCID: PMC4249417.
PUBMED DOICapsule Growth in Cryptococcus neoformans Is Coordinated with Cell Cycle Progression
9: García-Rodas R, Cordero RJ, Trevijano-Contador N, Janbon G, Moyrand F, Casadevall A, Zaragoza O. Capsule growth in Cryptococcus neoformans is coordinated with cell cycle progression. mBio. 2014 Jun 17;5(3):e00945-14. PMCID: PMC4056547.
PUBMED DOIThe interaction between Candida krusei and murine macrophages results in multiple outcomes, including intracellular survival and escape from killing
12: García-Rodas R, González-Camacho F, Rodríguez-Tudela JL, Cuenca-Estrella M, Zaragoza O. The interaction between Candida krusei and murine macrophages results in multiple outcomes, including intracellular survival and escape from killing. Infect Immun. 2011 Jun;79(6):2136-44. PMCID: PMC3125833.
PUBMED DOIContenidos con Investigacion .
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Óscar Zaragoza Hernández
Profesor de Investigación de los OPIS
Código ORCID: 0000-0002-1581-0845
El Dr. Oscar Zaragoza se licenció en Biología por la Universidad Complutense de Madrid en 1995 y obtuvo su doctorado por la Universidad Autónoma de Madrid. Realizó su tesis doctoral (2000) en el CSIC bajo la dirección de la Dra. Juana María Gancedo sobre el tema de la represión del catabolito de la glucosa en Saccharomyces cerevisiae. Durante este período, también fue tutelado por el Dr. Carlos Gancedo en proyectos colaborativos, que le permitieron empezar a trabajar con la levadura patógena Candida albicans.
Tras una breve estancia postdoctoral en el mismo laboratorio, en 2001 se incorporó al laboratorio del Dr. Arturo Casadevall (Albert Einstein College of Medicine, Nueva York), donde se especializó en la investigación de mecanismos de virulencia de hongos patógenos, principalmente Cryptococcus neoformans.
En 2006 se incorporó al Centro Nacional de Microbiología del ISCIII gracias a un contrato “Ramón y Cajal” y pasó a ser científico titular en 2009. Actualmente ocupa el rango de Profesor de Investigación de los OPIs desde 2023.
Durante su carrera, ha publicado más de 140 artículos, 4 capítulos de libro y un libro de divulgación ("Los hongos microscópicos: ¿Amigos o Enemigos?"). Ha obtenido proyectos públicos y privados, y participa como CoIP de un grupo de CIBERINFEC. Ha dirigido siete tesis doctorales, y numerosos trabajos de fin de master.
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Alba Torres Cano
Contratada predoctoral FPI
Código ORCID: 0009-0008-3151-1803
Alba Torres Cano es licenciada en Biología Sanitaria por la Universidad de Alcalá de Henares (UAH), y realizó el máster "Microbiología Aplicada a la Salud Pública y Enfermedades infecciosas" de la UAH. Realizó su trabajo de fin de máster en el CNM bajo la dirección del Dr. Zaragoza en 2022, centrándose en levaduras patógenas. En ese año, se incorporó al ISCIII con un contrato predoctoral FPI bajo la dirección del Dr. Óscar Zaragoza.
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Alejandra Lora Plaza
Contratada predoctoral FPI
Código ORCID: 0009-0004-4344-1583
Alejandra Lora Plaza se graduó en Biología Sanitaria y realizó el máster en Microbiología Aplicada a la Salud Pública e Investigación en Enfermedades Infecciosas (2021) por la Universidad de Alcalá en ambos casos. Se incorporó al Departamento de Microbiología de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona para la realización de sus prácticas y su trabajo fin de grado. Posteriormente, realizó el trabajo de fin de máster en el Laboratorio de Microbiología del Hospital Universitario Príncipe de Asturias. En el 2022 se unió al grupo de Salud Pública y Epidemiología del Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla (IDIVAL), Santander, como técnico de apoyo a la investigación. En el año 2024 se incorporó al grupo de la Dra. Concha Gil en el departamento de Microbiología y Parasitología en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid centrándose en levaduras.
En el 2025 se incorporó al ISCIII con un contrato predoctoral FPI bajo la dirección del Dr. Óscar Zaragoza.
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